Síndrome Lynch

El síndrome de Lynch es la causa hereditaria más frecuente de cáncer colorrectal, aproximadamente un 3 % de todos los casos, y también la causa hereditaria más frecuente de cáncer de endometrio. Antes se llamaba cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP o HNPCC), pero ese nombre se ha ido abandonando: describe en realidad a los pacientes que cumplen los criterios de Amsterdam, un grupo más amplio que incluye también otras entidades sin relación con los genes MMR, y además ignora que el síndrome de Lynch aumenta el riesgo de muchos tumores además del colorrectal.[lynch2026]

Se trata de una enfermedad de herencia autosómica dominante, causada por una variante patogénica heredada en uno de los cuatro genes reparadores de errores de emparejamiento del ADN —mismatch repair o MMR—: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. También puede producirse por deleciones en el extremo 3' del gen EPCAM, contiguo a MSH2, que silencian epigenéticamente su promotor y se gestionan clínicamente como un déficit de MSH2. La mayoría de portadores heredan la variante de un progenitor; los casos de novo son raros (en torno al 2 %).[lynch2026]

La prevalencia estimada del síndrome de Lynch en población general varía entre 1 de cada 250 y 1 de cada 1000 personas según el estudio y la población analizada. Un dato reciente y relevante viene de programas de secuenciación masiva sobre grandes cohortes poblacionales (no seleccionadas por historia familiar): la prevalencia observada ronda 1 de cada 354, y más del 60 % de los portadores identificados así no tenían una historia familiar típica de cáncer. Esto es importante porque la enseñanza clásica —sospechar Lynch solo ante un árbol familiar cargado— deja fuera a una parte sustancial de los portadores reales.[lynchspectrum2026]

La ficha trae 5 preguntas reales. Ordenadas por lo que de verdad preguntan:

Es un patrón estable en el tiempo: tanto en 2011 como en 2024 el examen usa un caso clínico con antecedentes familiares para que el opositor reconozca el patrón de Lynch entre varias alternativas hereditarias parecidas. La pregunta de genes concretos (2023) y la de criterios clínicos (2012) son las más "de libro"; las de reconocimiento de patrón (2011, 2019, 2024) exigen conocer también los otros síndromes para poder descartarlos.

Los cuatro genes MMR codifican proteínas que reparan los errores que la ADN-polimerasa deja escapar durante la replicación: pequeños desapareamientos de una base o pequeños bucles por inserción o deleción, sobre todo en secuencias repetitivas cortas (microsatélites), que son las que más fácilmente generan estos errores. MSH2 y MSH6 forman un heterodímero llamado MutSα, que reconoce desapareamientos de una base y bucles pequeños; MSH2 y MSH3 forman MutSβ, que reconoce bucles más grandes. Al detectar el error, el complejo recluta a MLH1, que se empareja preferentemente con PMS2 para formar MutLα; el conjunto actúa como una pinza que se desliza por el ADN hasta la discontinuidad de cadena, escinde el fragmento defectuoso y permite que la ADN-polimerasa δ lo resintetice correctamente.[lynch2026]

De los cuatro genes, MLH1 y MSH2 son imprescindibles para que el complejo funcione (no tienen alternativa), mientras que PMS2 puede parcialmente compensarse por MLH3 o PMS1, y MSH6 por MSH3. Esa redundancia parcial explica por qué las variantes en PMS2 y MSH6 tienen menor penetrancia que las de MLH1 y MSH2: el fenotipo tumoral tarda más en aparecer, o no llega a aparecer, porque el sistema conserva algo de función residual.[lynch2026]

Como en cualquier gen supresor de tumores, no basta con heredar una copia defectuosa: hace falta un segundo golpe ("second hit") somático que inactive también la copia sana en una célula, siguiendo el modelo de Knudson. Ese segundo golpe puede ser una mutación somática, pero también un mecanismo epigenético —la hipermetilación del promotor de MLH1— que es justo el mismo mecanismo que inactiva MLH1 en la mayoría de los cánceres colorrectales esporádicos con inestabilidad de microsatélites, lo que complica la interpretación de una biopsia sin más pruebas (ver más abajo).[lynch2026]

Antes de la genética molecular, la sospecha de síndrome de Lynch se basaba en la historia familiar, recogida en los criterios de Amsterdam (1990, revisados en 1999 como Amsterdam II) y los criterios de Bethesda (1996, revisados en 2004). Amsterdam II exige, de forma resumida, la llamada regla "3-2-1": al menos 3 familiares con un tumor del espectro de Lynch (colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal), uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos, afectando al menos a 2 generaciones sucesivas, con al menos 1 caso diagnosticado antes de los 50 años, y habiendo descartado poliposis adenomatosa familiar. Bethesda es una criba más laxa, pensada para seleccionar a quién estudiar por biología molecular (edad joven, tumores sincrónicos o metacrónicos, histología característica, antecedentes familiares menos estrictos que Amsterdam).[lynch2026]

El cribado universal se hace con dos pruebas equivalentes: inmunohistoquímica (IHC) de las cuatro proteínas MMR sobre el tejido tumoral, que detecta la pérdida de tinción nuclear de una o varias de ellas usando el tejido sano vecino como control interno; o inestabilidad de microsatélites por PCR, que compara un panel de marcadores (clásicamente el panel de Bethesda: BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346 y D17S250) entre el tumor y tejido sano del mismo paciente, clasificando el resultado como MSI-alta (2 o más marcadores inestables), MSI-baja (1 marcador) o estable. Ambas pruebas tienen un rendimiento comparable (concordancia superior al 99 %), aunque la IHC tiene la ventaja añadida de orientar qué gen concreto está afectado según qué proteína falta.[lynch2026]

Un tumor con déficit de reparación (dMMR/MSI-alta) no siempre es síndrome de Lynch: la causa más frecuente de dMMR en el cáncer colorrectal es en realidad esporádica, por hipermetilación somática del promotor de MLH1 (a menudo junto con una mutación somática de BRAF V600E, que casi nunca aparece en tumores del síndrome de Lynch). Por eso, cuando la IHC muestra pérdida de MLH1, el protocolo habitual es estudiar primero BRAF V600E y la metilación del promotor de MLH1 en el tejido tumoral antes de pasar a la secuenciación germinal de los genes MMR: si alguna de las dos está presente, el caso es probablemente esporádico y no hace falta estudio genético familiar.[lynch2026]

El diagnóstico definitivo exige siempre confirmar la variante patogénica germinal en sangre mediante secuenciación masiva (NGS) de los cinco genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y las deleciones 3' de EPCAM), habitualmente con MLPA para confirmar grandes reordenamientos. Un resultado dMMR/MSI-alta sin variante patogénica identificable en ninguno de los genes MMR, y sin metilación de MLH1 ni mutación de BRAF, se etiqueta como "síndrome de Lynch-like": es probable que sea Lynch real no detectado por limitaciones técnicas, pero formalmente queda sin confirmar.[lynch2026]

Más allá del colon y el endometrio (el segundo tumor más frecuente del síndrome), el espectro tumoral incluye ovario, estómago, intestino delgado, vía biliar, páncreas, tracto urinario superior (uréter y pelvis renal) y, con menor frecuencia, tumores sebáceos cutáneos y gliomas de alto grado. Los tumores extracolónicos característicos no son pulmón ni hígado: esos dos órganos son destino típico de metástasis del cáncer colorrectal esporádico, no localizaciones primarias propias del espectro hereditario de Lynch.[lynch2026]

El MIR repite un mismo ejercicio con distintos disfraces: dar un caso clínico con antecedentes familiares de cáncer y pedir que se reconozca qué síndrome hereditario encaja. La clave está en fijarse en el número y tipo de pólipos, el patrón de tumores en la familia y el gen implicado.